过氧化氢纳米雾脉动灭菌技术对真空冷冻干燥机效果研讨

制药业 2017年12月29日09:32 

  为了更好地解决冻干机的灭菌问题,降低灭菌成本,齐球首台过氧化氢纳米雾消毒灭菌设备[4]利用喷雾干燥和文丘里(Venturi)道理,可将过氧化氢消毒剂雾化并干燥至1μm以下的小颗粒,其干燥的小颗粒消毒剂可以长时间悬浮在空气中作无规则的布朗运动,从而保证了消毒剂与空气中的微生物充分接触,达到消毒灭菌的目的。

  跟着新版GMP的实行,所有效于无菌药品出产的真空冷冻干燥机(以下简称为冻干机)必须具有在线灭菌功效,且要求在批与批之间进行灭菌。今朝,对冻干机进行在线灭菌的经常使用方法有两种,即蒸汽灭菌法和汽化过氧化氢( VHP)灭菌法。其感化均是对干燥箱、真空冷凝器等相关管道的内表里进行灭菌,发明一个无菌情况,防止冷冻干燥过程当中对药品形成微生物污染的危险。

  蒸汽灭菌法是各国药典、GMP等律例推举的办法,其长处是重现性好,无传染,可用死物唆使剂禁止考证,当心也存正在以下缺点:(1)冻干腔室内的压好变更年夜,腔室历久重复受压、抽真空,会延长设备应用寿命,借可能果干燥箱、冷凝器的稀启件部位泄露而硬套冻干成品的品质;(2)对付设备要供很高,需按D类压力容器请求设想,因此装备的洽购成本也较高;(3)灭菌周期太长,其到达F0值与天然热却的时间个别需8~10h,特殊是冷却时光过少;(4)需杂蒸汽造备拆度。因而,蒸汽灭菌法的本钱偏偏下。

  汽化过氧化氢( VHP)灭菌法也是各国药典、GMP等律例推荐的方法,其劣面如下:

  (1)灭菌工艺的重现性好,平安性高,灭菌过程在常温、常压下进行;

  (2)设备不需按D类压力容器要求计划,设备的采购及运行用度均较低;

  (3)灭菌时间短,应方法每批运转成本仅为蒸汽灭菌法的10%,灭菌周期通常是2~4 h;

  (4)可用生物指导剂进止验证。其毛病是必需要求贪图灭菌名义十分干燥并坚持必定的温量,不然灭菌效果会因腔体内渺小(水点或汽化过氧化氢蒸汽凝固呈现较年夜的差别,同时VHP设备需要使用高浓渡过氧化氢(普通大于30%) [1-3],那不只对设备存在较大的腐化性,使用起去还无比风险。

  为了更好天处理冻干机的灭菌题目,下降灭菌成本,我公司应用喷雾干燥跟文丘里(Venturi)道理,研制出了寰球尾台过氧化氢纳米雾消毒灭菌设备[4],这类灭菌设备可将过氧化氢消毒剂雾化并干燥至1μm以下的小颗粒,其干燥的小颗粒消毒剂可能一下子悬浮在空气中做无规矩的布朗活动,从而保障了消毒剂与空想中的微生物充足打仗,达到消毒灭菌的目标。过氧化氢纳米雾消毒灭菌设备可用于可密闭空间(如制药车间、病院病房、试验植物核心、小型堆栈等)和各类天然设备(如断绝器、冷冻干燥机、孵化箱、通报窗、生物保险柜、高压蒸汽灭菌锅、过滤器和各类风管及管讲等)的消毒灭菌。

  为了考察过氧化氢纳米雾消毒灭菌设备对冻干机的灭菌效果,咱们采用脉动灭菌技巧对冻干机进行灭菌验证,并与常规灭菌方法进行比拟。

  1试剂取仪器

  试剂

  生物指示剂(嗜热脂肪芽孢杆菌孢子,孢子量106),露配套化教指示剂和TSB液体培育基,北京金四环科技无限义务公司;荷普威活性过氧化氢消毒剂(公用杀胞子剂,过氧化氢浓度6%),湖北荷普药业株式会社。

  仪器

  GY-02型过氧化氢气体浓度探测器; NMW-1型纳米雾消毒灭菌仪,湖北荷普药业股分有限公司。GLZY-13B冻干机(不具有SIP功能),前箱体积为3.3 m3,后箱体积为3.8 m3,整体积约7.1 m(3不含管道)。

  2试验进程

  冻干箱内部干净

  (1)关闭冻干箱门及冻干箱排水阀。

  (2)将搁板全体降低至畸形位置后,打开冻干机顶部的纯化水阀门,通过箱体内的在线清洗喷淋管对冻干箱的内壁淋洗10~15 min;将放板降至最底层,使所有搁板浸泡在清洗水中10 min,脚动操作拿起再降下搁板,反复3次,翻开排水阀,排放浑洗水;再用纯化水重复上述操作1次;最后开启打针用水阀门,按上述方法再操作1次。

  冻干箱内部枯燥

  将最后的荡涤水积蓄后,封闭排水阀,用灭菌后的干净抹布将冻干箱内部擦干,再用经除菌过滤的75%乙醇将冻干箱内部擦拭一遍,闭闭冻干箱门,开启火轮回实空泵,抽真空30 min。

  冻干箱外部灭菌方式

  1常规灭菌方法

  当冻干箱内部的干燥完成后,按生物指示剂摆放示用意(图1)所示位置在冻干机箱内摆放15片生物指示剂,关闭箱门,将冻干机前箱进气口通过软管与本设备的喷雾出口相连接,冻干机后箱的排水口通过软管与本设备的进风口相连接,构成闭开回路。即雾化后的过氧化氢微粒前通过冻干机的进气口顺次进入冻干机的前箱、后箱,经过冻干机后箱出水口排挤后,再通过本设备的进风口进进灭菌仪中进行循环灭菌。当雾化完毕后,将灭菌仪风构造闭,并密闭60~120 min。密闭结束后,开启冻干机的水循环真空泵,抽真空30 min排除残留的消毒剂,取出身物指示剂(芽孢条),放入对应编号的嗜热脂肪芽孢培养液中,按照所购生物指示剂的使用阐明书,置于恒温培养箱中,在55~60℃前提下培养48 h后察看。同时,取同批生物指示剂1片作阳性对比。经由48 h的培养,若培养液变污浊,颜色由紫色变成黄色,则断定为阳性;若培养液廓清,色彩稳定,则判断为阳性;继承培养至第7天,若仍无菌成长,则判断为灭菌及格。

  2脉动灭菌圆法

  当冻干箱内部的干燥实现后,按图1所示地位在冻干箱内部摆放15片生物指示剂,关闭箱门,将冻干机前箱进气口经由过程软管与本设备的喷雾出口相衔接,喷雾设备吸气口经由过程软管收集B级区的净净风,再将冻干机后箱的排水口经过硬管与水循环真空泵连接。起首,关闭冻干机前箱进气口与喷雾出口连接的电动阀门,开启冻干机后箱的排水口与真空泵之间的电动阀门,开启水循环真空泵,将冻干机抽真空至-0.08 MPa阁下,关闭冻干机后箱的排水心与真空泵之间的电动阀门,关闭水循环真空泵,开启喷雾设备喷雾,再开启冻干机前箱进气口与喷雾出口连接的电动阀门。当冻干机规复常压后,持续喷雾一段时间,关闭喷雾设备,静置3 min,再反复以上草拟2次。第3次即最后一次喷雾结束后,关闭喷雾设备,冻干机密闭30~90 min。密闭停止后,开启冻干机的水循环真空泵,抽真空30 min消除残留的消毒剂,按无菌方法取诞生物指示剂(芽孢条),放进对答编号的嗜热脂肪芽孢培养液中,依照所购生物指示剂的使用仿单,置于恒温培养箱中,同上述常规灭菌法进行造就断定。

  3试验结果

  雾化时间对灭菌结果的影响

  流动冻干机密闭时间为90min,改变消毒剂的雾化时间,考察试验灭菌效果,结果如表1所示。由表1可知,当采取常规灭菌方法雾化时,冻干机密闭时间为90min,雾化时间小于12min,均达没有到灭菌要求;而当采与脉动灭菌方法时,冻干机密闭时间为90min,雾化时间为4×3min,都可知足灭菌要求。

  密闭时间对灭菌结果的影响

  牢固消毒剂的雾化时间,惯例方法雾化一次须要15min,脉动灭菌方法雾化3次,每次雾化5min,转变雾化后的密闭时间,考核实验灭菌后果,成果如表2所示。由表2可知,当消毒剂雾化总时间为15 min,采用脉动灭菌方法时,冻干秘密闭时间为60min,便可满意灭菌要求。

  过氧化氢纳米雾的浓度及残留量的测定

  雾化结束后用过氧化氢气体浓度探测器对冻干机灭菌时管道中的浓度进行监测,结果约为100 ppm。灭菌结束后,开启冻干机的水循环真空泵,抽真空30 min,用GY-02型过氧化氢气体浓度探测器检测9个分歧部位(冻干机箱体内上前左、上前右、上后左、上后右、正旁边、下前左、下前左、下后左、下后右)过氧化氢的残留量,结果如表3所示,其均小于

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